В 2004 году стало известно, что врачи выявили у Джобса злокачественную опухоль в поджелудочной железе. Позднее опухоль была успешно удалена. В 2009 году предпринимателю и новатору была проведена операция по пересадке печени.
Сам Джобс предпочитал не распространяться о своем состоянии здоровья, хотя становившаяся все более заметной худоба, указывавшая на истощение, вызывала всеобщую обеспокоенность.
В апреле 2009 года Стив Джобс перенес пересадку печени в методистской больнице при университете Теннесси в Мемфисе. Прогноз для него на тот момент, по мнению врачей, был «отличным».
С 17 января 2011 года Стив Джобс находился в отпуске по состоянию здоровья. Он несколько раз прерывал отпуск, чтобы лично представить широкой публике очередные новинки Apple.
24 августа 2011 года Джобс объявил об уходе с должности главы Apple. В письме об отставке он настоятельно рекомендовал назначить своим преемником Тима Кука. По своей просьбе, Джобс был назначен председателем совета директоров Apple.